Клинический случай. У мальчика 18 мес очень грубые черты лица и выпяченный лоб. Относительно большие губы, макроглоссия, короткий нос. Макроцефалия. Не фиксирует взгляд на лице визави (помутнение роговицы). Носит слуховой аппарат. Выраженный горб. Низкий рост. Глубокая задержка умственного развития. Клешневидная деформация обеих рук; объем движений всех суставов резко снижен, контрактуры. Живот выпяченный, гепато- (+5 см) и спленомегалия (+7 см). Пупочная грыжа.

Такая клиническая картина является типичной и позволяет диагностировать мукополисахаридоз (МПС), вероятно, Hurler-синдром.

Ниже приведены фотографии детей с МПС.

Рис.1. Hurler-синдром (Взято из Taylor S., Raffles A., – Diagnosis in color. – Mosby Wolfe. – 1997. – P.253)

Рис. 2. МПС 1 типа – Hurler-синдром (Взято из Thomas R., Harvey D. // Paediatrics. Colour Guide – Churchill Livingstone. – 1997. – P.140)

Рис. 3. МПС 2 типа – Hunter-синдром (Взято из Thomas R., Harvey D. // Paediatrics. Colour Guide – Churchill Livingstone. – 1997. – P.140)

Рис. 4. МПС 4 типа – Morquio-синдром (Взято из Thomas R., Harvey D. // Paediatrics. Colour Guide. – Churchill Livingstone. – 1997. – P.140)

Рис. 5. МПС 4 типа – Morquio-синдром (Взято из Taylor S., Raffles A. // Diagnosis in color. – Mosby Wolfe. – 1997. – P.253)

В начале прошлого столетия, а именно в 1919 г., немецкий детский врач Gertrude Hurler впервые детально описал клинические признаки МПС 1 типа (Hurler-1).

МПС — это группа наследственных заболеваний, вызванных нарушением деградации и последующим накоплением в лизосомах мукополисахаридов (глюкозаминогликанов — ГАГ), а именно дерматан-, гепаран- и кератансульфатов. Их аккумуляция сопровождается поражением соединительной ткани, скелетными деформациями, кадиомиопатией [17]. Эти заболевания прогрессирующие и мультисистемные — с поражением ЦНС, глаз, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, опорно-двигательного аппарата [10,23]. Клиническая симптоматика очень варьирует — от тяжелого системного поражения с ранней смертью (в возрасте 2–3 лет) — до относительно легкого протекания [28].

МПС — это болезнь лизосом, при которой происходит мутация в гене, который кодирует активность соответствующего энзима, например, при Hurler-синдроме — a-L-идуронидазы. Генный дефект вызывает ферментный дефицит, что приводит к внутриклеточной аккумуляции и накоплению ГАГ.

Общие клинические признаки МПС:

1. Динамика развития

Дети рождаются «нормальными». Однако приблизительно в возрасте 3–5 мес появляется ринит, позже — рецидивирующие инфекции, иногда — паховые и пупочные грыжи.

В возрасте 6–8 мес черты лица становятся грубыми, развивается поражение позвоночника [2].

В 9–12 мес. появляется комплекс типичных клинических проявлений, которые постепенно прогрессируют. Лицо приобретает характерные гротескные черты.

Важным в клинической диагностике является потеря ранее приобретенных навыков.

Больные умирают в возрасте 10–12 лет (вариабельно, в зависимости от синдрома и степени энзимного дефицита).

2. ЦНС — прогрессирующая когнитивная регрессия [5], миелопатия [20].

3. Опорно-двигательный аппарат — множественный дизостоз — грубая деформация скелета, овальная форма позвонков, широкие ребра, утолщенные кости черепа с выпячиванием лобного бугра, coха valga, кортикальное утончение длинных костей, грудной кифоз, поясничный лордоз [8, 37, 45].

4. Сердечно-сосудистая система — кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата, прогрессирующий стеноз коронарных артерий.

5. Орган зрения — помутнение роговицы, глаукома, катаракта, дегенерация сетчатки.

6. Кожа — уплотненная, много монголовидных пятен [36, 47].

7. Другие органы — гепато-спленомегалия, поражение слуха, пупочная и (или) паховая грыжа.

Клинические особенности синдромов приведены в таблице

Диагностика

1. Соответствующие клинические признаки.
2. Рентгенологически — множественный дизостоз.

Магниторезонансная томография — поражение большинства органов [30].

3. Анализ мочи — повышенная экскреция ГАГ.
4. Дефицит специфических энзимов при исследовании лейкоцитов, культуры фибробластов и плазмы крови [48].
5. ДНК-анализ [11].

В последние годы в некоторых клиниках было начато проведение неонатального скрининга на МПС путем масс-спектрометрического анализа высушенной капли крови [49].

Все МПС могут быть диагностированы внутриутробно [54]. Флюорометрическое определение степени дефицита соответствующего фермента в хорионе позволяет поставить ранний (12-й неделе гестации) и быстрый (за 2–3 сут.) диагноз [24].

Лечение

До недавнего времени считалось, что МПС — это фатальное заболевание с тяжелым прогрессирующим течением и летальным исходом в детском или юношеском возрасте.

Теоретически при МПС для предотвращения накопления ГАГ достаточно увеличить активность дефицитного фермента, хотя бы до 1–2 % от нормы. Однако, к сожалению, в практике ситуация выглядит более драматично.

Первые попытки замещения дефицитного энзима (инфузии плазмы крови, лейкоцитов, трансплантация кожных фибробластов, имплантация амниотической мембраны) потерпели полную неудачу, что объясняется недостаточным количеством «экзогенного» фермента или нечувствительностью его к маннозо-6-фосфат-узнавающему маркеру [34].

Заместительная энзимная терапия

Несколько лет назад на фармацевтическом рынке появились новые биотехнологические продукты — рекомбинантные версии дефицитных ферментов [3]. Эффективность последних была доказана на мышиных нокаутных моделях МПС [32]. Начиная с 2000 года, инфузии ларонидазы (LARONIDASE, ALDURAZYME), то есть рекомбинантной a-L-идуронидазы, начали использовать для лечения МПС-1-Н.

Препарат вводился внутривенно один раз в неделю в дозе 100 ед./кг, или 0,58 мг/кг [50–53], что позволяет несколько притормозить скорость прогрессии болезни. У части больных уменьшаются явления гепатоспленомегалии, увеличивались вес и рост, возрастал объем движений в суставах [22]. Однако, к сожалению, внутривенное введение рекомбинантной человеческой версии a-L-идуронидазы не дало положительного клинического эффекта при поражении ЦНС [7, 21]. Авторы связывают это с непроницаемостью гематоэнцефалического барьера для данного препарата. Интралюмбальное введение его в эксперименте на собаках доказало возможность профилактики и лечения поражений ЦНС, однако применение метода в широкой практике требует дальнейшего глубокого изучения и апробации. Одновременно следует указать, что заместительная ферментная терапия имеет существенный недостаток — она должна проводиться еженедельно внутривенной инфузией до конца жизни. Именно поэтому это побудило ученых к поиску и разработке альтернативных методов лечения болезней «аккумуляции».

Генная терапия

Экспериментальные модели МПС предоставляют возможность оценить потенциальную роль генной терапии для предупреждения системной манифестации заболевания. Ученым Миннесотского университета был сконструирован рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор, который содержит ген идуронидазы человека, и 1´10¹⁰ частичек его было введено внутривенно однодневным мышам линии Indua [16]. В дальнейшем (до 5 месяцев) в указанной группе животных энзимная активность лейкоцитов была достоверно выше. Доказано, что генная терапия «программирует» продукцию и секрецию дефицитных ферментов in vivo и in vitro [27, 38].

На модели собак с дефицитом идуронидазы продемонстрирована эффективность нового ретровирусного вектора (MND-MFG), который содержит человеческую a-L-идуронидазную ДНК, при прямой генной «доставке» в клетки с аккумулированным ГАГ [31].

Использование лентивирусного вектора также дало положительный результат при МПС-1Н in vitro [35].

Трансплантация костного мозга

Большие надежды врачей-практиков были связаны с пересадкой костного мозга детям с МПС. Успешное использование данного метода в целом ряде случаев предотвращает прогрессию заболевания и является оптимальным при условии выполнения в раннем детстве. Донорские клетки продуцируют дефицитный энзим в кровь, тем самым приостанавливая дальнейшее развитие болезни. Аллогенная трансплантация костного мозга от сиблинга или альтернативного донора при МПС частично улучшает и стабилизирует состояние больных, продлевает их жизнь. Скелетные деформации (множественный дизостоз) стабилизируется, хотя и не имеют обратного развития [9].

В 1983–1885 годах группой ученых [40] была выполнена трансплантация костного мозга 54-м детям (средний возраст — 20 месяцев) с дефицитом a-L-идуронидазы. Больные получали курс химиотерапии с (или без) облучением. У 72% детей после первой трансплантации отмечалось приживление. Выживание до 5 лет отмечалось у 64% пациентов, при этом у большинства из них на протяжении этого времени наблюдалось положительное когнитивное развитие. Однако трансплантация костного мозга может стать причиной как иммунных осложнений типа реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ), так и острых явлений, например, угрожающего жизни пациента легочного кровотечения [13].

Трансплантация стволовых клеток

Введение стволовых клеток различного происхождения можно считать наиболее перспективным направлением в лечении МПС. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток обеспечивает достаточную продукцию дефицитного фермента клетками донорского происхождения, а клетки реципиента, которые аккумулируют излишек ГАГ, достаточно активно «поедают» лизосомные накопления. Следствием этого является коррекция содержания ГАГ в клетках пациентов МПС.

С целью снижения риска «реакции 100 дней» у детей с метаболическими нарушениями в результате аккумуляции ГАГ трансплантации гемопоэтических стволовых клеток сопровождают селективным отбором Т-клеток при положительной селекции CD34+ клеток. После инфузии 5,5×10⁶/кг CD34+ клеток приживление у всех больных наблюдалось приблизительно на 12-е сутки [12].

Японскими учеными [19] было доказано, что такой метод лечения приводит к полному исчезновению (на протяжении 30–45 суток) характерных папул с зернистой поверхностью, которые считаются специфическим дерматологическим маркером Hunter-синдрома. Гистохимические исследования показали, что папулы перед осуществлением клеточной трансплантации содержали большое количество гиалуроновой кислоты в экстрацеллюлярном окружении дермы и кислые мукополисахариды в кожных фибробластах.

Однако, к сожалению, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при такой тяжелой форме МПС-2 (Hunter-синдром) далеко не всегда сопровождается реверсивной динамикой [39]. По данным S.S. Grewall et al. [15], у 27% детей с a-L-идуронидазной недостаточностью отмечалась “нежизнеспособность” трансплантата. И лишь повторное введение аллогенных гемопоетических стволовых клеток приводило к приживлению донорских клеток, однако у третьей части из них были явления острой формы ТПГ.

Сходные данные приводит группа французских ученых [42]. После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 30-м детям с Hurler-синдромом у 78 % наблюдался полный или частичный химеризм (средний срок наблюдения за больными составил 4,7 года). Родственные доноры были подобраны в 13 случаях (9 — генотипически идентичные сиблинги, 1 – фенотипически идентичный отец, 3 — HLA-несовместимые доноры). Неродственные доноры были отобраны в 17 случаях (4 – фенотипически идентичные и 13 — с 1–4 HLA-несовместимостью). Кондиционирующий режим включал бусульфан+циклофосфамид и циклоспорин+метотрексат для предотвращения реакции ТПХ. Тимоглобулин обычно вводили всем неродственным и родственным, но несовместимым, реципиентам. Авторы подчеркивают позитивный клинический эффект — улучшение физического и умственного развития у больных детей.

Немецкими учеными [26] была проведена аллогенная трансплантация очищенных CD34+ стволовых клеток периферической крови, мобилизированных с помощью G-CSF. Больные получали в среднем 12,9×10⁶ CD34+ прогениторных клеток. После проведения клеточной трансплантации иммунодепрессивные препараты для профилактики ТПХ не вводились. У 76 % пациентов протекание заболевания было приостановлено.

В случае отсутствия совместимого донора альтернативным путем курации детей с МПС может быть гаплоидентичная трансплантация стволовых клеток периферической крови с Т-клеточной деплецией [23]. Режим подготовки включал флударабин (от –7 до –6 дней перед трансплантацией), бусульфан (от –7 до –6 дней), анти-Т-лимфоцитарный глобулин (от –4 до –1 дня), тотальное облучение (на –1 день), что обеспечило 100% донорский химеризм.

Группа ученых [18] высказала предположение, что трансплантация генетически модифицированных прогениторных клеток может обеспечить такой же лечебный эффект, однако без сопутствующего риска. При этом CD34+ гемопоэтические прогениторные клетки периферической крови от пациентов с МПС-1-Н были мобилизированы путем введения G-CSF, собраны путем афереза и обогащены авидин-биотиновой сепарацией. После культивирования в биореакторе они были трансдуцированы с ретровирусным вектором (LP1CD). Первичная экспрессия a-L-идуронидазы в прогениторных клетках была очень высокой с последующим постепенным снижением на 10-е сутки культивирования. Это исследование свидетельствует о том, что прогениторные клетки периферической крови от больных с МПС могут быть успешно мобилизированы, изолированы, обогащены и трансдуцированы терапевтическим геном, что открывает новые перспективы лечения МПС.

В Королевском Манчестерском Госпитале для детей [1] также были изучены возможности использования генной модификации стволовых клеток. Ученые планируют использовать мезенхимальные стволовые клетки костного мозга для генной терапии МПС. После трансдукции они были способны секретировать a-L-идуронидазу в значительном количестве во внеклеточную среду.

Американские ученые [25] предложили несколько иную методику лечения детей с тяжелыми скелетными и неврологическими проявлениями МПС. Первый этап включал трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, второй — трансплантацию аллогенных мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга этого же донора в дозе (2–10)×10⁶/кг. Авторы отмечают реверсию проявлений заболевания в большинстве органов и тканей.

В научной литературе за последние 3–4 года появились сведения об использовании стволовых клеток пуповинной крови для лечения пациентов с наследственными заболеваниями “накопления” [41]. Преимуществами [46] этого метода лечения являются:

1. Доступность.

2. Толерантность к 1-2 антигенов системы HLA.

3. Низкая частота тяжелой формы “заболевания 100 дней”.

По мнению японских ученых, кордовая кровь представляет собой чрезвычайно удобный и доступный источник гематопоэтических стволовых клеток, что обеспечивает положительные результаты лечения, и является перспективной альтернативой трансплантации стволовых клеток костного мозга [46]. Первая трансплантация клеток кордовой крови от неродственного донора была сделана 10-месячному мальчику с МПС 2 типа (Hunter) в г. Хьюстон (США) в 2000 году [33]. Через 2 года после трансплантации ферментативная активность плазмы крови составила 55 % от нормы (клиника МПС появляется, если энзимная активность ниже 1–2 % от нормы). На протяжении последующих 2-х лет у мальчика был отмечен нормальный темп физического и умственного развития. Аналогичные данные получили M. Sauer et al., 2004 [43]. Ученые утверждают, что трансплантация кордовой крови имеет относительно низкий риск развития реакции ТПХ.

“Наивная” природа лимфоцитов кордовой крови позволяет использовать HLA-несовместимые (по 1–2 локусам) трансплантаты от неродственных доноров, поскольку при этом риск ТПХ существенно снижен [6].

Заслуживает внимания опыт группы ученых из Duke University Medical Centre [43]. Под их наблюдением в течение 1995–2002 годов находилось 20 детей с МПС-1-Н, которым проводили трансплантацию стволовых клеток кордовой крови от неродственных доноров. Каждый пациент предварительно (от –9 до –6 дней) получал 16 доз бусульфана; 4 дозы циклофосфамида (от –5 до –2 дней) и 3 дозы антитимоцитарного глобулина (от –3 до –1 дня). Дети предварительно не подвергались облучению.

Среднее количество трансплантированных CD34+ клеток составило 2,51×10⁵/кг. В дальнейшем с целью профилактики ТПХ все дети получали циклоспорин (9 мес) и метилпреднизолон (2–3 мес), а также комплекс поддерживающей терапии (внутривенно имуноглобулин, антибиотики, трансфузии эритроцитов и тромбоцитов). В среднем с момента установки диагноза МПС до момента идентификации совместимой кордовой крови проходило 15 суток. Это является чрезвычайно большим преимуществом в сравнении с костномозговой трансплантацией, поскольку рано начатое лечение предотвращает прогрессию заболевания. Из этих детей ни один не умер от реакции ТПХ, тогда как при трансплантации костного мозга частота тяжелых форм ТПХ достигает 30–55 %.

Таким образом, на данный момент оптимальным методом лечения детей с МПС является максимально ранняя трансплантация стволовых клеток кордового происхождения. При этом на этапе подготовки к трансфузии дети должны получать внутривенно рекомбинантную a-L-идуронидазу, а донорская химеризация может быть достигнута без предварительного облучения.

автор: В.П. Павлюк, доцент, д.м.н.

Координационный Центр трансплантации органов, тканей и клеток

Литература

1. Baxter M.A., Wynn R.F., Deakin J.A. et al. Retrovirally mediated correction of bone marrow-derived mesenchymal stem cells from patients with mucopolysaccharidosis type 1 // Blood. – 2002. – Vol.1, № 5). – P.1857-1859

2. Belmont P.J., Polly D.W. Early diagnosis of Hurler’s syndrome with the aid of the identification of the characteristic gibbus deformity // Mil. Medicine. – 1998. - Vol. 163, №10. – P.711-714.

3. Brooks D.A. Alpha-L-iduronidase and enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis 1 // Expert Opin. Biological Theory. – 2002. – Vol.2, №8. – P.967-976.

4. Cade A., Hodge D. Short Cases in Paediatrics. Greenwich Medical Media L.- London, 2000. – P. 123-125.

5. Chaabouni M., Ben Slimen M., Boudawara M et al. Mucopolysaccharidoses in children Experience of a general pediatric service. 11 cases // Tunisisn Medicine. – 2000. – Vol. 79, №4. – P. 222-230.

6. Cohen Y., Nagler A. Umbilical cord blood transplantation – how, when and for whom? // Blood Review. – 2004. – Vol.18, №3. – P.167-179.

7. Desmaris N.,Verot L., Puech J.P et al. Prevention of neuropathology in the mouse model of Huller syndrome // Annals of Neurology. – 2004. - Vol. 56, №1.- P.68-76.

8. Dumas H.M., Fragala M.A., Haley S.M et al. Physical performance testing in mucopolysaccharidosis 1: a pilot study // Pediatric Rehabilitation. – 2004. – Vol. 7, №2. – P. 125-131.

9. Fleming D.R., Hensee-Downey P.J., Ciocci G et al. The use of partially HLA-mismatched donors for allogenic transplantation in patients with mucopolysaccharidosis 1 // Pediatric Transplantation. – 1998. – Vol. 2, №4. – P. 299-304.

10. Froissart R., Moreira da Siva I., Guffon N. et al. Mucopolysaccharidosis type2 – genotype/phenotype aspects // Acta Paediatrica Suppl. – 2002. – Vol. 91, №439. – P. 82-87.

11. Fuller M., Brooks D.A., Evangelista M. et al. Prediction of neuropathology in mucopolysaccharidosis 1 patients // Molecular Genetic Metabolism. – 2005. – Vol. 84, №1. – P.18-24.

12. Gaipa G., Dassi M., Perseghin P. et al. Allogenic bone marrow stem cell transplantation following CD34+ immunomagnetic enrichment in patients with inherited metabolic storage diseases // Bone Marrow Transplantation. – 2003. – Vol. 31, №10. – P.857-860.

13. Gassas A., Sung L., Doyle J.J et al. Life-threatening pulmonary hemorrages post bone marrow transplantation in Hurler syndrome. Report of three cases and review of the literature // Bone Marrow Transplantation. – 2003. – Vol. 32, №2. – P. 213-215.

14. Glaser A.W., McIntyre J., Battin R. // Short cases for Paediatric Exams. A Revision Guide. W.B. - Saunders. - London, 2000. – P.139-142.

15. Grewal S.S., Krivit W., Defor T.E. et al. Outcome of second hematopoietic cell transplantation in Hurler syndrome // Bone Marrow Transplantation. – 2002. – Vol. 29, №6. – P.491-496.

16. Hartung S.D., Frandsen J.L., Pan D et al. Correction of metabolic, craniofacial, and neurologic abnormalities in MPS 1 mice treated at birth with adenoassociated virus vector transducing the human alpha-L-iduronidase gene // Molecular Therapy. – 2004. – Vol. 9, №6. - P.766-775.

17. Hinek A., Wilson S.E. Impared elastogenesis in Hurler disease: dermatan sulphate accumulation linked to deficiency in elastin-binding protein and elastic fiber assembly// American Journal of Pathology. – 2002. - Vol. 156, № 3. – P. 925-938.

18. Hubel A., Stroncek D., Pan D. et al. Mobilization and transduction of peripheral blood progenitor cells in patients with mucopolysaccharidosis 1 // Journal of Hematotherapy. – 1998. – Vol. 7, №6. – P.505-514.

19. Ito K., Ochiai H., Suzuki H. et al. The effect of haematopoietic stem cell transplant on papules with “pebby” appearance in Hunter’s syndrome // British Journal of Dermatology. – 2004. – Vol. 151, №1. – P.207-211.

20. Kachur E., Del.Maestro R. Mucopolysaccharidosis and spinal cord compression: case report and review of the literature with implications of bone marrow transplantation // Neurosurgery. – 2000. – Vol. 47, №1. - P.223-228.

21. Kakkis E., McEntee M., Volger C. et al. Intrathecal enzyme replacement therapy reduces lysosomal storage in the brain and meninges of the canine model of MPS 1. //Molecular Genetic Metabolism. – 2004. – Vol. 831, №2. – P.163-174.

22. Kakkis E.D., Muener J., Tiller G.E. et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis 1 // The New English Journal of Medicine. – 2001. – Vol. 344, №3. – P.182-188.

23. Kapelushnik J., Mandel H., Varadi G., Nagler A. Fludarabine-based protocol for haploidentical peripheral blood stem cell transplantation in Hurler syndrome // Journal Pediatric Hematology and Oncology. – 2000. – Vol. 22, №5. - P.433-436.

24. Keulemans J.L.,Sinigerska I., Garritsen V.H. et al. Prenatal diagnosis of the Hunter syndrome and the introduction of a new fluorimetric enzyme assay // Prenatal Diagnosis. - 2002. – Vol. 22, №11. - P.1016-1021.

25. Koc O.N., Day J., Nieder M et al. Allogenic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome // Bone Marrow Transplantation. – 2002. – Vol. 30, №4. – P.215-222.

26. Lang P., Klingebiel T., Bader P. et al. Transplantation of highly purified peripheral-blood CD34+ progenitor cells from related and unrelated donors in children with nonmalignant diseases // Bone Marrow Transplantation. – 2004. – Vol. 33, №1. – P.25-32.

27. Liu Y., Xu L., Hennig A.K et al. Liver-directed neonatal gene therapy prevents cardiac, bone, ear, and eye disease in mucopolysaccharidosis 1 mice // Molecular therapy. – 2005. – Vol. 11, №91. - P.35-47.

28. Malm G., Bondeson M.L., von Dobeln U., Mansson J.E. Mucopolysaccharidoses. New therapeutic possibilities increase the need of early diagnosis // Lakatidningen. – 2002. - Vol. 18, №16. – R.1804-1809.

29. Matheus M.G., Castillo M., Smith J.K. et al. Brain MRI findings in patients with mucopolysaccharidosis types 1 and 2 mild clinical presentation // Neuroradiology.- 2004.- Vol. 46, №8.- P.666-672.

30. Taylor S., Raffles A. // Diagnosis in color. Pediatrics. - Mosby-Wolfe. – London. - P.253.

31. Meertens L., Zhao Y., Rosic-Kablar S et al. In utero injection of alpha-L-iduronidase-carrying retrovirus in canine mucopolysaccharidosis type 1: infection of multiple tissues and neonatal gene expression // Human Gene Therapy. - 2002. – Vol. 13, №15. – P.1809-1820.

32. Muenser J., Lamsa J.C., Garcia A. et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type 2 (Hunter syndrome): a preliminary report // Acta Paediatr.Suppl.- 2002.- Vol. 91, №439.- P. 98-99.

33. Mullen C.A., Thompson J.N., Richard L.A., Chan K.W. Unrelated umbilical cord blood transplantation in infancy for mucopolysaccharidosis type 2 (Hunter syndrome) complicated by autoimmune hemolytic anemia // Bone Marrow Transplantation. – 2000. – Vol. 25, №10. – P.1093-1097.

34. Muenzer J., Fisher M.S. Advances in treatment of mucopolysaccharidosis type 1 // The New English Journal of Medicine. – 2004. – Vol. 350, №19. – P.1932-1934.

35. Natale D.P., Domenico D.C., Villani G.R. et al. In vitro gene therapy of mucopolysaccharidosis type 1 by lentiviral vectors // European Journal of Biochemistry. – 2002. – Vol. 269, №10. – P.2764-2771.

36. Ochiai T., Ito K., Okada T. et al. Significance of extensive Mongolian spots in Hunter’s syndrome // British Journal of Dermatology. – 2003. – Vol. 148, №6. – P.1173-1178.

37. Odunusi E., Peters C., Krivit W., Ogilvie J. Genu valgum deformity in Hurler syndrome after hematopoetic stem cell transplantation: correction by surgical intervention // Journal of Pediatric Orthopedics. – 1999. – Vol. 19, №20. – P.270-274.

38. Pan D., Aronovich E., McIvor R.S., Whitley C.B. Retroviral vector design studies toward hematopoetic stem cell gene therapy for mucopolysaccharidosis type 1 // Gene Therapy. – 2000. – Vol. 72, №1. – P.1875-1883.

39. Peters C., Krivit W. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis type 2B (Hunter syndrome) // Bone Marrow Transplantation. – 2000. – Vol. 25, №10. - P.1097-1099.

40. Peters C., Shapiro E., Anderson J. et al. Hurler’s syndrome: Outcome of HLA-Genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in 54 children // Blood. - 1998. – Vol. 91, №7. – P.2601-2608.

41. Sauer M., Grewal S., Peters C. Hematopoietic stem cell transplantation for mucopolysaccharidoses and leukodystrophies // Klin. Padiatr. - 2004. – Vol. 216, №3. – P.163-168.

42. Souillet G., Guffon N., Maire I. et al. Outcome of 27 patients with Hurler’s syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources // Bone Marrow Transplantation. – 2003. – Vol. 31, №12. – P.1105-1117.

43. Staba S.L., Escolar M.L., Poe M. et al. Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler’s syndrome // The New English Journal of Medicine. – 2004. - Vol. 350, №19. – P.1960-1969.

44. Staba S.L., Escolar M.L., Poe M. et al. Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler’s syndrome // The New English Journal of Medicine. – 2004. - Vol. 350, №9. – P.1960-1969.

45. Tandon V., Williamson J.B., Cowie R.A., Wraith J.E. Spinal problems in mucopolysaccharidosis type 1 (Hurler syndrome) // Journal of Bone and Joint Surgery. – 1996. – Vol. 78, №6. - P.938-944.

46. Takahashi S., Asano S. Cord blood transplantation // Gan To Kagaku Ryoho, 2004. – Vol. 31, №3. – P.307-313.

47. Thappa D.M., Singh A., Jaisankar T.J. et al. Pebbing in the skin: a marker of Hunter’s syndrome // Pediatric Dermatology. – 1998. – Vol. 15, №5. – P.370-373.

48. Voznuy Y.V., Keulemans J.L., van Diggelen O.P. A fluorimetric enzyme assay for the diagnosis of mucopolysaccharidosis type 2 (Hunter) // Journal of Inherited Metabolic Diseases. – 2001. - Vol. 24, №6. – P.675-680.

49. Wang D., Elada B., Sadilek M. et al. Tandem mass spectrometric analysis of dried blood spots for screening of mucopolysaccharidosis type 1 in newborns // Clinical Chemistry. – 2005. - Vol. 3, №2 – P.234-238.

50. Wraith J.E. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type 1: progress and emerging difficulties // Journal of Inherited Metabolic Diseases. – 2001. - Vol. 24, №2. – P.245-250.

51. Wraith J.E. e.a. Laronidase // BioDrugs. – 2002. - Vol. 16, №4. – P.316-318.

52. Wraith J.E., Clarke L.A., Beck M. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis type 1: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (Laronidase) // Journal of Pediatrics. – 2004. – Vol. 144, №5. – P.581-588.

53. Wraith E.J., Hopwood J.J., Fuller M. et al. Laronidase treatment of mucopolysaccharidosis 1 // Biodrags. - 2005. - Vol. 19, №10. – P.1-7.

54. Young E.P. Prenatal diagnosis of Hurler disease by analysis of alpha-L-iduronidase in chorionic villi // Journal of Inherited Metabolic Diseases. – 1992. - Vol. 15, №2. – P.224-230.